Avtor / 1,2 Hu Rong 1 Hol boben Boben Song Xuezhi pred 1 turnejo Jinsong 1 – The new 1, 2
【Povzetek】Borosilikatno steklo je široko uporabljen embalažni material in posoda za raztopino v farmacevtski industriji.Čeprav ima značilnosti visoke odpornosti, kot so gladkost, odpornost proti koroziji in odpornost proti obrabi, lahko kovinski ioni in silanolne skupine, ki jih vsebuje borosilikatno steklo, še vedno vplivajo na zdravila.Pri analizi kemičnih zdravil s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC) je tipična viala za injiciranje borosilikatno steklo.S preučevanjem učinka steklenih vial HPLC treh blagovnih znamk na stabilnost solifenacin sukcinata, ki je šibka alkalna spojina, je bilo ugotovljeno, da obstaja adsorpcija na alkalna zdravila v steklenih vialah, ki jih proizvajajo različni proizvajalci.Adsorpcijo je v glavnem povzročila interakcija protonirane amino in disociativne silanolne skupine, prisotnost sukcinata pa jo je spodbujala.Dodatek klorovodikove kisline bi lahko desorbiral zdravilo ali dodajanje ustreznega deleža organskih topil bi lahko preprečilo adsorpcijo.Namen tega prispevka je opomniti podjetja, ki testirajo zdravila, naj bodo pozorna na interakcijo med alkalnimi zdravili in steklom ter zmanjšajo odstopanje podatkov in raziskovalno delo odstopanja, ki ga povzroča pomanjkanje poznavanja adsorpcijskih značilnosti steklenic v postopek analize zdravil.
Ključne besede: solifenacin sukcinat, amino skupina, HPLC steklene viale, adsorb
Steklo kot embalažni material ima prednosti gladkosti, enostavnega odstranjevanja in odpornosti proti koroziji. Korozija, odpornost proti obrabi, prostorninska stabilnost in druge prednosti, zato se pogosto uporablja v farmacevtski aplikaciji.Medicinsko steklo je razdeljeno na natrijevo kalcijevo steklo in borosilikatno steklo glede na različne sestavine, ki jih vsebuje.Med njimi natrijevo apneno steklo vsebuje 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikatno steklo vsebuje 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O in K2O ter 2%~4% Al2O3.Borosilikatno steklo ima odlično kemično odpornost zaradi uporabe B2O3 namesto večine Na2O in CaO
Zaradi njegove znanstvene narave je bil izbran za glavno posodo za tekoče zdravilo.Vendar lahko bor-silikonsko steklo kljub svoji visoki odpornosti še vedno vpliva na zdravila. Obstajajo štirje pogosti reakcijski mehanizmi, kot sledi [1]:
1) Ionska izmenjava: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ v steklu se ionsko izmenjujejo s H3O+ v raztopini in pride do reakcije med izmenjanimi ioni in zdravilom;
2) Raztapljanje stekla: fosfat, oksalat, citrati in tartrati bodo pospešili raztapljanje stekla in povzročili silicide.in Al3+ se sprosti v raztopino;
3) Korozija: EDTA, prisoten v raztopini zdravila (EDTA), lahko tvori kompleks z dvovalentnimi ioni ali trivalentnimi ioni v steklu
4) Adsorpcija: na površini stekla je pretrgana vez Si-O, ki lahko adsorbira H+
Tvorba OH- lahko tvori vodikove vezi z določenimi skupinami v zdravilu, zaradi česar se zdravilo adsorbira na stekleno površino.
Večina kemikalij vsebuje šibko bazične aminske skupine. Pri analizi kemičnih zdravil s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC) bo običajno uporabljena viala za samodejno vzorčenje HPLC, ki je izdelana iz borosilikatnega stekla, in prisotnost SiO- na stekleni površini medsebojno vplivala na protonirano aminsko skupino. , kar omogoča zmanjšanje gostote zdravila, bodo rezultati analize netočni in laboratorijski OOS (Out of Specification).V tem poročilu je kot predmet raziskave uporabljeno šibko bazično (pKa je 8,88[2]) zdravilo solifenacin sukcinat (strukturna formula je prikazana na sliki 1) in vpliv več vial za injiciranje iz jantarnega borosilikatnega stekla na trgu na analizo zdravil. se preiskuje., in z analitičnega vidika najti rešitev za adsorpcijo takih zdravil na steklu.
1.Testni del
1.1 Materiali in oprema za eksperimente
1.1.1 Oprema: Agilent High Efficiency z UV detektorjem
Tekočinska kromatografija
1.1.2 Eksperimentalni materiali: API za solifenacin sukcinat je izdelal Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indija).Solifenacin standard (99,9 % čistost) je bil kupljen pri USP.Kalijev dihidrogenfosfat, trietilamin in fosforna kislina ARgrade so bili kupljeni pri China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol in acetonitril (oba HPLC stopnje) sta bila kupljena pri Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polipropilenske (PP) steklenice so bile kupljene pri ThermoScientific (ZDA) , in 2 ml jantarne steklenice HPLC so bile kupljene pri Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., in Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C so uporabljeni spodaj za predstavitev različnih virov steklenih vial).
1.2 Metoda analize HPLC
1.2.1Solifenacin sukcinat in prosta baza solifenacina: kromatografska kolona isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.S fosfatnim pufrom (odtehtajte 4,1 g kalijevega dihidrogen fosfata, odtehtajte 2 ml trietilamina, dodajte ga v 1 L ultračiste vode, premešajte, da se raztopi, uporabite fosforno kislino (pH je bil naravnan na 2,5) -acetonitril-metanol (40:30:30) kot mobilna faza,
Slika 1 Strukturna formula solifenacin sukcinata
Slika 2 Primerjava površin vrhov iste raztopine solifenacin sukcinata v PP vialah in steklenih vialah treh proizvajalcev A, B in C
temperatura kolone je bila 30 °C, hitrost pretoka je bila 1,0 mL/min, injicirani volumen je bil 50 mL, valovna dolžina detekcije je 220 nm.
1.2.2 Vzorec jantarne kisline: z uporabo YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolone, 0,03 mol/L fosfatnega pufra (prilagojen na pH 3,2 s fosforno kislino)-metanol (92:8) kot mobilno fazo, pretok hitrost 1,0 mL/min, temperatura kolone 55 °C in volumen injekcije 90 mL.Kromatogrami so bili posneti pri 204 nm.
1.3 Metoda analize ICP-MS
Elemente v raztopini smo analizirali s sistemom Agilent 7800 ICP-MS, način analize je bil način He (4,3 ml/min), RF moč je bila 1550 W, hitrost pretoka plina v plazmi je bila 15 L/min in hitrost pretoka nosilnega plina je bil 1,07 ml/min.Temperatura prostora za meglo je bila 2 °C, hitrost dviganja/stabilizacije peristaltične črpalke je bila 0,3/0,1 rps, čas stabilizacije vzorca je bil 35 s, čas dviga vzorca je bil 45 s, globina zbiranja pa je bila 8 mm.
Priprava vzorca
Raztopina solifenacin sukcinata: pripravljena z ultra čisto vodo, koncentracija je 0,011 mg/mL.
1.4.2 Raztopina jantarne kisline: pripravljena z ultračisto vodo, koncentracija je 1 mg/mL.
1.4.3 Raztopina solifenacina: solifenacin sukcinat raztopimo v vodi, dodamo natrijev karbonat in potem, ko se raztopina spremeni iz brezbarvne v mlečno belo, dodamo etil acetat.Plast etil acetata smo nato ločili in topilo uparili, da smo dobili solifenacin.Raztopite ustrezno količino solifenacina v etanolu (etanol predstavlja m 5 % v končni raztopini) in nato razredčite z vodo, da pripravite raztopino s koncentracijo 0,008 mg/ml solifenacina (pri čemer je raztopina solifenacin sukcinata enaka kot solifenacin koncentracija).
Rezultati in razprava
···················································· ··
2.1 Adsorpcijska zmogljivost vial HPLC različnih znamk
Odmerite isto vodno raztopino solifenacin sukcinata v PP viale in 3 znamke vial za samodejno vzorčenje so bile vbrizgane v intervalih v istem okolju in zabeležena je bila površina vrha glavnega vrha.Iz rezultatov na sliki 2 je razvidno, da je površina vrha PP vial stabilna in po 44 urah skoraj ni sprememb. Medtem ko so bile površine vrhov steklenih vial treh znamk pri 0 urah manjše od PP steklenic , površina vrha pa se med shranjevanjem še naprej zmanjšuje.
Slika 3 Spremembe površin vrhov solifenacina, jantarne kisline in vodnih raztopin solifenacin sukcinata, shranjenih v steklenih vialah in vialah PP
Za nadaljnjo študijo tega pojava so solifenacin, sukcinatna kislina, vodne raztopine solifenacinske kisline in sukcinata v steklenih vialah proizvajalčevih steklenic Band PP raziskali spremembo površine vrha s časom in hkrati steklo
Tri raztopine v vialah so bile induktivno sklopljene z uporabo masnega spektrometra Agilent 7800 ICP-MSPlasma za elementno analizo.Podatki na sliki 3 kažejo, da viale inGlass v vodnem mediju niso adsorbirale jantarne kisline, ampak so adsorbirale prosto bazo solifenacina in solifenacin sukcinat.Steklene viale adsorbirajo sukcinat.Obseg linacina je močnejši kot pri prosti bazi solifenacina, v začetnem trenutku solifenacin sukcinat in prosta baza solifenacina v steklenih vialah.Razmerja površin vrhov raztopin v PP steklenicah so bila 0,94 oziroma 0,98.
Na splošno velja, da lahko površina silikatnega stekla absorbira nekaj vode, ki jo nekaj vode poveže s Si4+ v obliki OH skupin, da tvorijo silanolne skupine. V sestavi oksidnega stekla se polivalentni ioni skoraj ne morejo premikati, alkalijske kovine (kot npr. Na+) in ioni zemeljskoalkalijskih kovin (kot je Ca2+) se lahko premikajo, kadar to dopuščajo razmere, zlasti ioni alkalijskih kovin so lahko pretočni, se lahko izmenjujejo s H+, adsorbiranim na površini stekla, in se prenašajo na površino stekla, da tvorijo silanolne skupine [3-4].Zato lahko povečana koncentracija H+ spodbuja ionsko izmenjavo za povečanje silanolnih skupin na stekleni površini.po tabeli 1 kaže, da vsebnost B, Na in Ca v raztopini variira od visoke do nizke.so jantarna kislina, solifenacin sukcinat in solifenacin.
vzorec B (μg/L) Na (μg/L) Ca (μg/L) Al (μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
voda 2150 3260 20 Brez zaznave 1280 4520
Raztopina jantarne kisline 3380 5570 400 429 1450 139720
Raztopina solifenacin sukcinata 2656 5130 380 Ni zaznave 2250 2010
raztopina solifenacina 1834 2860 200 Ni zaznati 2460 Ni zaznati
Preglednica 1 Elementarne koncentracije solifenacin sukcinata, solifenacina in vodnih raztopin jantarne kisline, shranjenih v steklenih vialah 8 dni
Poleg tega je iz podatkov v tabeli 2 razvidno, da se je po 24-urnem shranjevanju v steklenicah raztopljeni pH tekočine dvignil.Ta pojav je zelo blizu zgornji teoriji
Št. viale Stopnja okrevanja po shranjevanju v steklu 71 ur
(%) Stopnja okrevanja po prilagoditvi PH
Viala 1 97,07 100,35
Viala 2 98,03 100,87
Viala 3 87,98 101,12
Viala 4 96,96 100,82
Viala 5 98,86 100,57
Viala 6 92,52 100,88
Viala 7 96,97 100,76
Viala 8 98,22 101,37
Viala 9 97,78 101,31
Preglednica 3 Stanje desorpcije solifenacin sukcinata po dodatku kisline
Ker se Si-OH na stekleni površini lahko disociira v SiO-[5] med pH 2~12, medtem ko se solifenacin pojavi N v kislem okolju Protonacija (izmerjeni pH vodne raztopine solifenacin sukcinata je 5,34, pH vrednost solifenacina raztopina je 5,80), razlika med obema hidrofilnima interakcijama pa vodi do adsorpcije zdravila na površini stekla (slika 3), solifenacin se je sčasoma vse bolj adsorbiral.
Poleg tega sta Bacon in Raggon [6] tudi ugotovila, da lahko v nevtralni raztopini hidroksi kisline s hidroksilno skupino v položaju glede na karboksilno skupino Solne raztopine ekstrahirajo oksidiran silicij.V molekularni strukturi solifenacin sukcinata je hidroksilna skupina glede na položaj karboksilata, ki bo napadla steklo, SiO2 se ekstrahira in steklo erodira.Zato je po tvorbi soli z jantarno kislino adsorpcija solifenacina v vodi še bolj očitna.
2.2 Metode za preprečevanje adsorpcije
Čas shranjevanja pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabela 2 Spremembe pH vodnih raztopin solifenacin sukcinata v steklenicah
Čeprav PP viale ne adsorbirajo solifenacin sukcinata, se med shranjevanjem raztopine v PP viali ustvarijo drugi vrhovi nečistoč in podaljšanje časa shranjevanja postopoma poveča območje vrha nečistoč, kar je povzročilo motnje pri odkrivanju glavnega vrha .
Zato je treba raziskati metodo, ki lahko prepreči adsorpcijo stekla.
V stekleno vialo vzemite 1,5 ml vodne raztopine solifenacin sukcinata.Po 71-urnem dajanju v raztopino so bile stopnje okrevanja nizke.Dodajte 0,1 M klorovodikovo kislino, prilagodite pH na približno 2,3 glede na podatke v tabeli 3. Vidimo lahko, da so se vse stopnje obnovitve vrnile na normalne ravni, kar kaže, da je reakcijo časa shranjevanja adsorpcije mogoče zavirati pri nižjem pH.
Drugi način je zmanjšanje adsorpcije z dodajanjem organskih topil.Pripravimo 10 %, 20 %, 30 %, 50 % metanola, etanola, izopropanola, acetonitrila v koncentraciji 0,01 mg/ml v tekočini solifenacin sukcinata.Zgornje raztopine smo dali v steklene viale oziroma PP viale.Pri sobni temperaturi Raziskana stabilnost kaže.Preiskava je pokazala, da premalo organskega topila ne more preprečiti adsorpcije, medtem ko bo organsko topilo preveč topila povzročilo nenormalno obliko vrha glavnega vrha zaradi učinka topila.Dodamo lahko samo zmerna organska topila, da učinkovito preprečimo, da se jantarna kislina Solifenacin adsorbira na steklu, dodamo 50 % metanola ali etanola ali 30 % ~ 50 % acetonitrila, da lahko premagamo šibko interakcijo med zdravilom in površino viale.
PP viale Steklene viale Steklene viale Steklene viale Steklene viale
Čas shranjevanja 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% izopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabela 4 Učinki različnih organskih topil na adsorpcijo steklenic
da se solifenacin sukcinat prednostno zadrži v raztopini.Tabela 4 številke
Dokazano je, da je solifenacinijev sukcinat shranjen v steklenih vialah, uporaba
Ko je raztopina organskega topila iz zgornjega primera razredčena, je sukcinat v steklenih vialah.Površina vrha linacina v 48 urah je enaka površini vrha viale PP ob 0 urah.Med 0,98 in 1,02 je podatek stabilen.
3.0 zaključek:
Različne znamke steklenih vial za šibko bazno spojino jantarne kisline Solifenacin bodo povzročile različne stopnje adsorpcije, adsorpcijo v glavnem povzroča interakcija protoniranih aminskih skupin s prostimi silanolnimi skupinami.Zato ta članek opozarja podjetja, ki testirajo zdravila, da med shranjevanjem ali analizo tekočine ne pozabite paziti na izgubo zdravila, ustrezen pH razredčila ali pH primernega razredčila je mogoče raziskati vnaprej.Primer za organska topila, da se prepreči interakcija med osnovnimi zdravili in steklom, da se zmanjša pristranskost podatkov med analizo zdravil in posledična pristranskost pri preiskavi.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmacevtske oblike zdravil – parenteralna zdravila: zvezek 3: regulativa, validacija in prihodnost.3. izd.Založba Crc;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Kemijska obstojnost stekel K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1–5.
[4] El-Shamy TM.Korak, ki določa hitrost pri dealkalizaciji silikatnih stekel.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Vpliv pH in ionske jakosti na adsorpcijske toviale IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promocija Attack on Glass and Silica by Citrateand
Drugi anioni v nevtralni raztopini.J AM
Slika 4. Interakcija med protonirano amino skupino solifenacina in disociiranimi silanolnimi skupinami na stekleni površini
Čas objave: 26. maj 2022